Längden på telomererna, som skyddar ändarna på våra kromosomer, måste regleras noggrant. Om telomerlängden är för lång ökar risken för cancer, och om telomererna är för korta förlorar de sin skyddande funktion, vilket leder till allvarliga hälsoproblem förknippade med telomersjukdomar. För att motverka en alltför snabb förkortning av telomererna, tillför våra celler telomeriskt DNA till kromosomernas ändar. Forskare vid Rockefeller University har nyligen identifierat två enzymer – telomeras och CST-Polα/primase-komplexet – som styr denna process. Efter att också ha kartlagt hur telomeras rekryteras till telomeren kvarstod dock en grundläggande fråga: Hur når CST-Polα/primase fram till telomeren?
Nu kan samma forskare i en ny studie, som publicerats i tidskriften Cell under 2024, visa att enzymet CST rekryteras till telomerens ände via det så kallade POT1-proteinet, som är central för telomerunderhåll. Upptäckten ger nya insikter i hur människans telomerer fungerar på molekylär nivå, med viktiga implikationer för många sjukdomar och tillstånd.
– Efter upptäckten av telomeras tog det decennier att förstå hur enzymet når telomeren. Nu, bara månader efter vi upptäckt att CST-Polα/primase (CST med det associerade enzymet Polα/primase) är det andra kritiska enzymet för telomerunderhåll, har vi äntligen fått klarhet i hur det rekryteras, säger Titia de Lange, professor vid Leon Hess, i ett pressmeddelande.
ANNONS FÖR LEXLY
Fakta. Telomerer
Telomerer är upprepade DNA-sekvenser som finns vid ändarna av våra kromosomer och fungerar som skyddande ”lock” för att förhindra att kromosomerna ska skadas eller klistras ihop. De hjälper till att bibehålla kromosomernas integritet under cellens delning, och deras längd är avgörande för cellens livslängd. Varje gång en cell delar sig förkortas telomererna en aning, och när de blir för korta kan inte cellen längre dela sig korrekt, vilket leder till åldrande eller celldöd. Telomererna har därför en viktig roll i att reglera cellens cykel och förhindra att skadade eller muterade celler förökar sig. I cancerceller, däremot, kan telomererna ofta förlängas genom enzymet telomeras, vilket gör att dessa celler kan dela sig okontrollerat och bidra till tumörtillväxt.
Fakta. Telomeras – från upptäckt till nobelpris
Upptäckten av enzymet telomeras och dess betydelse för cellens funktion och åldrande var en lång process som involverade flera forskare. Ett av de mest avgörande ögonblicken kom 1985 när den amerikanska biologen Elizabeth Blackburn och hennes kollegor vid University of California, Berkeley, identifierade telomeras funktion och hur enzymet förlänger telomererna i eukaryota celler. Samma år upptäckte också Carol Greider, en doktorand vid Blackburns laboratorium, enzymets mekanism. För deras banbrytande arbete inom molekylärbiologi och förståelsen av hur telomerer och telomeras fungerar, tilldelades de 2009 Nobelpriset i fysiologi eller medicin. Tillsammans med Jack Szostak, som också bidrog med viktiga insikter om telomerasens och telomerernas struktur, hyllades deras arbete för att ha revolutionerat vår förståelse av cellernas åldrande och cancerutveckling.
Denna upptäckt gav inte bara viktiga insikter i åldrande och cancer, utan har också öppnat dörrar för nya terapier inom regenerativ medicin, där telomeras funktion kan vara avgörande för att förhindra eller behandla olika sjukdomar som är kopplade till cellernas åldrande.
Rekrytering och reglering av CST-Polα/primase
Telomerer har två olika typer av strängar: den G-rika och den C-rika. Forskare har länge känt till hur telomeras underhåller längden på den G-rika strängen, men det var först nyligen som man upptäckte en liknande mekanism för den C-rika strängen. I studien identifierade forskarna CST-Polα/primase-komplexet som den avgörande regulatorn för att hålla den C-rika strängen intakt och därigenom reglera telomerlängd.
Det som återstod för dem att förstå var hur CST och det associerade enzymet Polα-primase egentligen transporteras till telomeren för att upprätthålla C-strängens integritet under celldelningar. Sarah Cai, doktorand vid Rockefeller, började därför undersöka denna del av telomerpusslet. Och med ett decennium spenderat på arbete kring CST som grund, kunde hon och kollegor med hjälp av olika metoder inom biokemi, strukturell biologi och cellbiologi slutligen bekräfta att CST rekryteras till telomeren av POT1-proteinet.
ANNONS FÖR MATHEM
– När CST-Polα/primase-komplexet väl satt sig på telomeren, ”slår” fosforyleringen av POT1 på eller av en process som styr telomerlängd, säger Cai.
Fosforyleringen av POT1 håller CST-Polα/primase inaktivt, vilket innebär att det inte kan utföra sitt jobb förrän enzymet telomeras har fullföljt sitt arbete. När POT1 defosforyleras, tas fosfatgruppen bort, och detta gör att CST-Polα/primase aktiveras. Då kan det slutföra replikationen av telomeren och säkerställa att telomerlängden blir korrekt. På det här sättet fungerar fosforyleringen av POT1 som en kontrollmekanism som ser till att replikationen av telomeren sker i rätt ordning och på rätt sätt.
ANNONS FÖR WELLOBE
Fakta. Replikation
Replikation är processen där DNA kopieras för att skapa en exakt kopia av sig själv. Detta sker innan cellen delar sig, så att varje ny cell får en komplett uppsättning DNA.
Telomerlängd, telomersjukdomar och cancer
Forskarnas nästa steg blir att identifiera de specifika enzymer som antingen fäster och/eller tar bort fosfatgrupper under denna process, vilket kontrollerar strömbrytaren på POT1 och bestämmer dess roll i att reglera rekryteringen och aktiviteten hos CST-Polα/primase. En bättre förståelse för hur CST rekryteras till telomeren och reglerar telomerlängd, är avgörande för de personer som lider av telomersjukdomar. Däribland Coats plus-syndrom, en allvarlig multisystemsjukdom som orsakar abnormiteter i ögon, hjärna, ben och mag-tarmkanal.
– Under lång tid kunde vi inte förstå hur små förändringar i enskilda aminosyror egentligen lyckas orsaka en så förödande sjukdom, säger Cai.
– Nu förstår vi bättre hur dessa mutationer påverkar rekryteringen av denna viktiga telomerunderhållsmaskin och leder till Coats plus-syndrom.
Fynden från studien kommer också att få stor betydelse för cancerforskningen. Den aktuella forskargruppen har under flera decennier undersökt hur telomerförkortning bidrar till tumörsuppression och genominstabilitet vid cancer, och den nya forskningen kan ge viktiga svar på centrala frågor som ligger till grund för tumörutveckling.
ANNONS FÖR ASTRO SWEDEN
– Det här är en av anledningarna till att vi kommer att undersöka samspelet mellan CST-Polα/primase och telomeras mer ingående framöver. Allt som är avgörande för regleringen av telomerlängd kan mycket väl vara avgörande för att förebygga cancer, säger de Lange.
Publikation
Sarah W. Cai, Hiroyuki Takai, Arthur J. Zaug, Teague C. Dilgen, Thomas R. Cech, Thomas Walz, Titia de Lange. POT1 recruits and regulates CST-Polα/primase at human telomeres. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.002
Ta del av mer intressant forskning här.
