Forskare från England har nyligen lyckats identifiera en i synnerhet viktig drivande faktor bakom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Upptäckten beskrivs som ”ett stort genombrott” eftersom läkemedel som redan finns på marknaden – för att behandla andra tillstånd – förhoppningsvis även kan användas för att behandla IBD.
– Vad vi upptäckt är en i synnerhet central signalväg där felaktigheter uppstått då människor utvecklar inflammatorisk tarmsjukdom, säger James Lee, gruppledare på laboratoriet för genetiska mekanismer vid sjukdomar på Francis Crick Institute i London i ett pressmeddelande.
– Även för området grundläggande immunologi är det här en riktigt spännande upptäckt, fortsätter han.
ANNONS FÖR LEXLY
Runt fem procent av världens befolkning, varav minst 80 000 svenskar, lever med en inflammatorisk tarmsjukdom, som Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. Sjukdomarna orsakar överdriven inflammation i tarmen vilket ger upphov till symtom som buksmärtor och diarré. Vissa läkemedel kan lindra IBD, men många drabbade tvingas ändå genomgå kirurgisk behandling för att avlägsna delar av tarmen.
Lees forskargrupp snubblade över upptäckten efter att de undersökt en ”genetisk öken” – dvs en DNA-sträcka på kromosom 21 som inte kodar för proteiner – som tidigare kopplats till IBD och andra immundrivna sjukdomar. I den högt rankade vetenskapliga tidskriften Nature beskriver forskarna hur de genom sina analyser då lyckades lokalisera en del i denna region av DNA:t som fungerar som volymkontroll (”förstärkare”) för närliggande gener. ”Förstärkaren” gick enbart att hitta i en slags immunceller som kallas makrofager, där den ”boostade” uttrycket av genen ETS2 som ökar risken för IBD. Med hjälp av genredigeringsexperiment kunde forskarna också visa att ETS2 är avgörande för det inflammationshöjande beteendet hos makrofager och dessa cellers förmåga att orsaka skador på tarmen vid IBD.
ANNONS FÖR MATHEM
Forskarna betonar att samma biologiska signalväg även misstänkts ligga bakom uppkomsten av andra immundrivna sjukdomar, däribland primär skleroserande kolangit (PSC), som orsakar inflammation i gallgångarna och drabbar runt fem procent av alla med inflammatorisk tarmsjukdom.
MEK-hämmare dämpar genaktiviteten
Trots att det ännu inte finns några läkemedel som specifikt är riktade mot ETS2-genen, identifierade forskarna också en klass anticancerläkemedel (MEK-hämmare) som de förutspådde skulle kunna besitta potential att dämpa genens aktivitet. Laboratorietester på IBD-patienter, där minskad tarminflammation kunde dokumenteras, bekräftade också forskarnas teori.
ANNONS FÖR WELLOBE
Då MEK-hämmare ger upphov till en rad biverkningar i andra organ, har forskarna dock börjat arbeta på att skräddarsy läkemedlet till att få det att mer specifikt rikta sig mot patientens makrofager. Detta gör de genom att skapa ett ”konjugat” (kombinationsmolekyl) där läkemedelsmolekylen är fäst vid en syntetisk antikropp som bara binder till målcellerna. På så sätt blir läkemedlet både mer specifikt och kan samtidigt administreras till patienten i en lägre dos.
Hoppas på snabb process
För att kunna avgöra om det anpassade läkemedlet kan behandla IBD och andra immundrivna sjukdomar måste dock större kliniska prövningar genomföras. Men eftersom MEK-hämmare redan är i bruk för att behandla cancerpatienter är forskarnas förhoppning att processen ska vara snabb och potentiellt kunna slutföras inom fem år.
I en senare studie har andra forskare upptäckt att ETS2-genen är minst en halv miljon år gammal. Forskarna misstänker att genen troligtvis bevarats genom evolutionens historia på grund av att den är viktig i samverkan med kroppens bakterieflora. De menar därför att man inte helt bör eliminera genen, men att man genom att till viss del minska dess aktivitet, förhoppningsvis kan lindra inflammatorisk tarmsjukdom och andra immundrivna sjukdomar.
Fakta. Orsaker till inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), som huvudsakligen inkluderar Crohns sjukdom och ulcerös kolit, uppstår troligen genom en kombination av flera faktorer:
- Genetik: Arv spelar en viktig roll för sjukdomensutvecklingen. Personer med nära släktingar som har IBD har ökad risk att utveckla sjukdomen, och specifika gener kopplade till immunsystemet har identifierats.
- Immunsystemet: IBD kan ses som en immundriven sjukdom, där immunsystemet felaktigt angriper tarmen och orsakar inflammation.
- Miljöfaktorer: Viss kost och överanvändning av antibiotika, kan öka risken för IBD.
- Mikrobiom: En obalans i tarmens bakterieflora misstänks spela en central roll i sjukdomsutvecklingen.
- Geografiska faktorer: IBD är vanligare i västerländska länder och bland unga vuxna, vilket tyder på att både livsstil och miljö påverkar sjukdomens uppkomst.
Trots dessa kända riskfaktorer är mekanismerna bakom IBD fortfarande inte helt förstådda, och forskningen fortsätter för att klarlägga orsakerna.
Publikation
C. T. Stankey., et al., A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07501-1
ANNONS FÖR ASTRO SWEDEN
Ta del av mer forskning inom området mage och tarm här.
