Tyska forskare har nyligen undersökt p53-genens roll vid den inflammatoriska tarmsjukdomen ulcerös kolit. Studien, som publicerades i oktober i Science Advances, pekar på ett nytt potentiellt läkemedelsmål för att förhindra att ulcerös kolit utvecklas till cancer.
Ulcerös kolit och tarmcancer är två sjukdomar som är nära förbundna genom en gemensam biologisk mekanism: den långvariga inflammationen vid ulcerös kolit ökar risken för att utveckla cancer i tjock- och ändtarmen. Forskare vid Max Delbrück Center (MDC-BIMSB) och Charité – Universitätsmedizin i Berlin har nyligen kartlagt viktiga mekanismer som ligger bakom denna koppling, med särskilt fokus på p53-tumörsupressorgenens roll.
Deras forskning visar att p53-genen, som är ansvarig för att reglera celltillväxt och DNA-reparation, är avgörande för att förhindra okontrollerad celltillväxt. När denna gen inte fungerar korrekt kan det leda till cancerutveckling.
ANNONS FÖR LEXLY
Upptäckten, som publiceras i oktober 2024 i tidskriften Science Advances, öppnar nya möjligheter för att upptäcka förstadier till tarmcancer i ett tidigare skede hos patienter med ulcerös kolit.
Fakta. Proteinet p53
p53 är ett viktigt tumörsuppressorprotein som spelar en central roll i att förhindra cancerutveckling. Proteinet fungerar som ”väktare” för genomet genom att övervaka och skydda celler från att utveckla mutationer som kan leda till cancer. p53 kodas av en gen som finns på kromosom 17 (17p13.1). Mutationer i denna gen leder till att p53-proteinet inte fungerar korrekt och därmed inte kan utföra sina tumörsuppressorroller.
P53-genens viktiga roll i cellernas reparation
Ulcerös kolit är en inflammatorisk sjukdom som primärt drabbar tjocktarmen och då i synnerhet de så kallade kryptorna – små, rörformade körtlar i tarmens epitelvävnad (epitel: vävnad som täcker kroppens ytor). Dessa kryptor är viktiga eftersom de innehåller stamceller och andra celltyper som spelar en central roll i tarmens normala funktion, bland annat genom att möjliggöra absorptionen av salter och produktionen av slem.
ANNONS FÖR MATHEM
Vid en skada på tarmen går kryptcellerna dock in i ett ”reparationsläge” och börjar snabbt att dela sig för att läka vävnaden. Men hos personer med ulcerös kolit och ulcerös kolit-relaterad tarmcancer, fastnar dessa celler i reparationsläget och kan inte återgå till sitt normala tillstånd. Följden blir att det bildas för få mogna celler, vilket resulterar i att tjocktarmen inte kan fungera optimalt. Samtidigt uppstår en ond cirkel där ökade mängder stamceller produceras, vilket förvärrar tillståndet ytterligare.
I den aktuella studien fann forskarna att p53-genen, som spelar en central roll i att reglera cellcykeln och reparera DNA-skador, inte fungerar optimalt hos personer med ulcerös kolit.
ANNONS FÖR WELLOBE
De nuvarande diagnostiska metoderna, såsom koloskopi, kan i dagsläget upptäcka synliga förstadier till tarmcancer hos denna patientgrupp. Däremot kan dessa förstadier vara svåra att behandla. Det nya forkningsfyndet kan därför bana väg för utvecklingen av mer precisa och mindre invasiva tester, vilket skulle kunna möjliggöra upptäckt av avvikande celler långt innan några synliga förändringar sker.
När cellernas reparationsprocess spårar ur
För att närmare förstå kryptcellernas reparationsprocess utvecklade de tyska forskarna en tredimensionell organoidmodell – en liten, odlad version av tjocktarmen – baserad på mössens stamceller.
Tillsammans med experter inom DNA- och RNA-sekvensering kunde de då se att celler i organoider utan p53 fastnar i ett konstant regenerativt tillstånd. Detta leder i sin tur till att cellerna snabbare bryter ner glukos genom den metabola processen glykolys. När p53-proteint däremot är aktivt, bromsar det glukosmetabolismen och signalerar till cellerna att återgå till ett normalt tillstånd.
Forskarna behandlade även organoiderna med föreningar som hämmar glykolysen i syfte att undersöka om dessa kan angripa de snabbt delande cellerna. De fann då att celler utan p53-genen var mer känsliga för behandlingen än normala celler.
ANNONS FÖR ASTRO SWEDEN
Nästa steg: Att översätta fynden till människa
Forskarnas nästa steg är att applicera studieresultaten på människor. I dagsläget arbetar de huvudsakligen på att utveckla enklare metoder för att identifiera celler med defekta p53-gener i tarmvävnad och hoppas därför hitta en effektiv klinisk teknik för detta ändamål.
– Så snart vi har en enkel metod för att identifiera dessa individuella celler i tjocktarmsvävnad, kan vi genomföra kliniska studier i syfte att selektivt döda dem och sedan analysera om tillvägagångssättet är kopplat till en lägre risk att utveckla cancer, säger Michael Sigal, en av studiens seniora författare, i ett pressmeddelande.
Fakta. Ulcerös kolit och tarmcancer
Ulcerös kolit är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) som främst drabbar tjock- och ändtarmen. Sjukdomen orsakar inflammation och sårbildning i tarmens slemhinna, vilket ger upphov till symtom som blodig diarré, buksmärtor, trötthet och viktnedgång. Den exakta orsaken till ulcerös kolit är fortfarande föremål för intensiv forskning, men forskare har hittills identifierat flera faktorer som troligtvis spelar viktiga roller i sjukdomsutvecklingen, däribland genetiska faktorer och immunsystemets reaktion på tarmfloran (mikrobiomet).
Ulcerös kolit och tarmcancer är starkt sammanlänkade, och personer som lider av ulcerös kolit löper en ökad risk att utveckla tarmcancer jämfört med den allmänna befolkningen. Risknivån ökar med sjukdomens varaktighet och omfattningen av inflammation i tarmen. Därför rekommenderas regelbundna koloskopier för att noggrant övervaka och tidigt upptäcka eventuella förstadier till cancer.
Publikation
Kimberly Hartl, Şafak Bayram, Alexandra Wetzel, Christine Harnack, Manqiang Lin, Anne-Sophie Fischer, Lichao Liu, Giulia Beccaceci, Guido Mastrobuoni, Sabrina Geisberger, Martin Forbes, Benedict J. E. Monteiro, Martina Macino, Roberto E. Flores, Cornelius Engelmann, Hans-Joachim Mollenkopf, Michael Schupp, Frank Tacke, Ashley D. Sanders, Stefan Kempa, Hilmar Berger, Michael Sigal. p53 terminates the regenerative fetal-like state after colitis-associated injury. Science Advances, 2024; 10 (43) DOI: 10.1126/sciadv.adp8783
ANNONS FÖR NEXTORY SE
Ta del av mer forskning inom området mage och tarm här.
